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万例中国癌症患者数据分析揭示ctDNA的临床应用价值

发表时间:2021-01-27 12:53
背景介绍



当前,基因组测序分析已经显著改善了多种恶性肿瘤的临床治疗方法和预后。西方的一些癌症基因组图谱计划,如The Cancer Genome Atlas (TCGA)、MSK-IMPACT Clinical Sequencing Cohort (MSKCC) 等,对多种肿瘤类型进行了全面的基因组分析,提高了我们对癌症基因组的理解,并为全世界的癌症研究提供了开放资源。然而,这些数据库的数据主要来源于西方人群,缺乏来自亚洲患者的数据。另外,尽管中国是世界上人口最多的国家,但中国患者仍然缺乏全面的基因组数据资源。因此,明确中国患者的癌症基因图谱有助于改善治疗方案和患者生存率。

循环肿瘤DNA (ctDNA) 提供了一种非侵入性的、同时也能反映癌症基因组信息的方法。在过去十年里,这项技术得到了迅速的发展。ctDNA可在多种癌症类型中检测到,但是与基于组织的基因组信息相比,从ctDNA中获得的基因组数据更加复杂。同时,ctDNA的检测也受到肿瘤大小和技术平台的限制。近年来有许多与ctDNA相关的研究报道,但却缺乏对不同癌症类型的ctDNA的大规模分析。

基于以上考虑,同时为了了解中国特有的癌症基因组图谱,近日,解放军总医院曾强团队联合北京大学贾淑芹团队在Nature Communications 在线发表了题为“Pan-cancer circulating tumor DNA detection in over 10,000 Chinese patients”的研究论文。该研究设计了一项基于ctDNA的研究,纳入了10,000多名中国癌症患者的数据,研究结果为ctDNA的进一步探索和应用提供了基础,也有助于治疗靶点的确定和联合治疗策略的制定,以期改善患者预后情况。

文章发在Nature Communications

研究队列描述



该研究从12,337名患者中采集了14,972份外周血样本,分离DNA并进行杂交捕获和靶向深度测序,来检测体细胞单核苷酸变异、小片段插入和缺失、拷贝数变异和染色体重排等事件的发生。经过严格的质量控制,该研究最终共纳入11,525例患者的13,333份血样数据。

队列包含了41种主要肿瘤类型,最常见的肿瘤类型是非小细胞肺癌 (n = 5548),其它常见类型包括结直肠癌 (n = 1195)、乳腺癌 (n = 1178)、上消化道癌 (n = 575) 和肝细胞癌(n = 571)。

图1. 样本信息及纳入标准,来源:Nature Communications


综合评估ctDNA突变与克隆造血相关变异的关系



为了消除克隆造血相关变异的干扰,研究人员对相匹配的白细胞进行了DNA平行测序,通过与ctDNA进行比较,以识别肿瘤特异性基因组改变。

首先,研究人员对在白细胞中发现的克隆造血变异在ctDNA中进行了追踪。结果发现,在1,861份血浆样本中发现了2,754个突变,与克隆造血相关的15个典型基因 (如DNMT3A、TP53、TET2和PPM1D) 的重复率最高。最高可检测的克隆造血基因因癌症类型而异,例如,TP53是黑色素瘤和小细胞肺癌中最常见的克隆造血基因,而DNMT3A在子宫癌和宫颈癌中最常见。

图2. 不同癌症类型中克隆造血相关变异的血浆样本百分比,来源:Nature Communications


ctDNA敏感性和分子特征因不同癌症类型而不同



在消除克隆造血变异后,研究人员在9,801个血浆样本中检测到51,133个非同义突变、1,945个拷贝数变异和442个染色体重排数据,ctDNA检测的总灵敏度为73.5%。然而,ctDNA检测的灵敏性在不同的癌症类型中存在一定差异,比如在非小细胞肺癌中的灵敏性为91.1% ( 95%置信区间: 88.5-93.7%)、前列腺癌中灵敏性为87.9% (95%置信区间: 83.6% - 92.2%)、子宫癌中灵敏性为77.6% (95%置信区间: 72.8-82.4%)、肝癌中灵敏性为77.1% (95%置信区间: 77.3 - 78.9%)。但是,ctDNA检测在甲状腺癌和肾癌中的灵敏性较低。

图3. ctDNA在多种癌症类型中的检测灵敏性,来源:Nature Communications


ctDNA突变图谱



接下来,他们进一步研究了ctDNA的突变特征。结果显示一半的血浆样本(50.5%)存在TP53突变,但在宫颈癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌和黑色素瘤中TP53突变频率均低于20%。其它癌症类型中常见突变基因与之前报道相似。例如,EGFR突变发生在44.2%的非小细胞肺癌样本中,RB1突变发生在63.4%的SCLC小细胞肺癌中。

为了评估基于ctDNA的液体活检与组织活检基因组的一致性,研究人员对假定驱动基因的频率进行了相关性分析,结果显示二者呈很强的线性关系(R2 = 0.87, p < 0.001)。

以上结果分析观察到的明显突变可能暗示了中国患者癌症的致病驱动特征,并强调了血浆ctDNA和组织活检之间的相似性和差异性。

图4. 基于ctDNA的基因突变分析,来源:Nature Communications

为了探索ctDNA变异的功能含义,研究人员将特定基因分配到每个通路上,评估了10条与癌症研究相关的典型信号通路,包括细胞周期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、PI3K、RTK/RAS/MAPK、TGFb、p53和Wnt通路。结果表明,RTK-RAS通路改变频率最高 (占56.1%),其次是p53通路 (占53.9%) 和PI3K通路 (占22.8%)。团队进一步研究了不同通路间变化的互斥性和协同性。其中最特异的一个结果显示,RTK-RAS通路与其它通路不存在协同效应,这提示仅RTK-RAS通路的改变就可诱导肿瘤的发生。这些结果说明了不同通路之间的相互作用,揭示了它们生物学功能上的相互作用和依赖关系,可用于治疗策略的开发。

图5. 常见通路基因组成及其相互作用,来源:Nature Communications


ctDNA分析揭示临床治疗的可操作性



寻找药物敏感标记物是基于ctDNA液体活检最有意义的应用之一,确定靶向治疗患者的耐药机制并为持续的精准治疗提供新的靶标。在排除了组织学特征未知的肺癌和原发癌未知的样本后,他们分析了8,032个基因组改变的血浆样本,共检测出4,665个潜在药物敏感靶点。超过一半的非小细胞肺癌(55.8%)、胃肠道间质瘤(54.5%)和乳腺癌(52.7%) 显示有治疗标志物。值得注意的是,仅在脑胶质瘤样本中没有检测到特异的治疗标志物,这也意味着该疾病类型基因组的特异性,也说明了中枢神经系统肿瘤疾病的治疗潜力较差。

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图6. 基于ctDNA的药敏分析,来源:Nature Communications

最后,为了评估上述分析结果的临床意义,研究人员对137例患者按照ctDNA图谱进行靶向治疗,这些患者绝大多数是IV期。结果显示为4 – 1,198天。ctDNA突变数与患者无进展生存期 (PFS) 呈中度负相关。小于两个突变的患者的中位PFS为12.8个月,明显长于携带多于两个突变的患者(中位为5.1个月)。这些结果表明,ctDNA也有助于预测治疗预后情况。

图7. ctDNA图谱进行靶向治疗的临床效果,来源:Nature Communications

综上所述,该研究报道了一项无创ctDNA检测在中国癌症患者中的研究,探究了ctDNA在不同类型癌症中的敏感性,并描述了ctDNA携带的突变在不同癌症类型中的分布,最后强调了ctDNA分析的临床可行性。这些结果均表明,基于ctDNA的液体活检为更全面地了解癌症基因组提供了可能,也为开发新的治疗靶点和临床综合治疗策略的研究奠定了基础。研究人员也提出,ctDNA未来的研究要在多组学早期检测系统和个性化治疗临床应用的前瞻性研究中进行。


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