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HER2阳性乳腺癌新药!“优化版赫赛汀”Margenza获得美国FDA批准,再鼎医药引进中国开发!

发表时间:2020-12-23 12:54

-再鼎医药(Zai Lab)合作伙伴MacroGenics是一家专注于开发和商业化创新性单克隆抗体疗法治疗癌症的生物制药公司。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准Margenza(margetuximab-cmkb),联合化疗方案,用于已接受过2种或多种抗HER2方案治疗、其中至少一种用于治疗转移性疾病的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。


特别值得一提的是,Margenza是第一个在头对头3期临床试验中与罗氏王牌生物制剂Herceptin(赫赛汀,通用名:trastuzumab,曲妥珠单抗)相比显著改善无进展生存期(PFS)的HER2靶向疗法,该药的批准上市,将为HER2阳性转移性乳腺癌患者群体带来一种新的治疗选择。


Margenza是MacroGenics管线中获得监管批准的第一个产品,其活性药物成分为margetuximab,这是采用MacroGenics专有Fc优化技术平台开发的一种靶向阻断HER2蛋白的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体。margetuximab具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用,同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。


2018年11月底,再鼎医药与MacroGenics达成战略合作,获得了3款免疫肿瘤学产品在大中华区的开发和商业化权利,其中就包括margetuximab。


margetuximab-Fc结构域优化(点击图片,查看大图)


此次批准,基于关键性3期SOPHIA研究(NCT02492711)的安全性和疗效结果。这是一项头对头、随机、开放标签研究,正在评估margetuximab+化疗相对于曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组研究的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种HER2靶向疗法,或接受过帕妥珠单抗(新)辅助治疗和至少一种HER2靶向疗法治疗转移性疾病,转移性疾病中总的疗法不超过3种疗法。该研究共入组了536例患者,这些患者之前均已接受过Herceptin(赫赛汀,曲妥珠单抗)和Perjeta(perturbation,帕妥珠单抗)治疗,约90%患者还接受过Kadcyla(ado-曲妥珠单抗 emtansine)治疗。研究中,这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组,接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab(n=266)或每3周一次静脉输注6mg/kg(或8mg/kg的负荷剂量)曲妥珠单抗(n=270),同时接受4种化疗药物中的一种(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨,剂量按标准剂量)治疗。


结果显示,研究达到无进展生存期(PFS)主要终点:与曲妥珠单抗+化疗组相比,margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%(中位PFS:5.8个月 vs 4.9个月;HR=0.76;95%CI:0.59-0.98;p=0.033)。该研究入组的患者中,约85%携带CD16A(FcγRIIIa)158F等位基因,该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中,与曲妥珠单抗+化疗组相比,margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%(中位PFS:6.9个月 vs 5.1个月;HR=0.68;95%CI:0.52-0.90;p=0.005)。次要终点总缓解率(ORR)方面,margetuximab+化疗组为22%(95%CI:17.3-27.7%),曲妥珠单抗+化疗组为16%(95%CI:11.8-21.0%)。


2019年12月在圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公布的第二次中期总生存期(OS)分析是截止2019年9月发生了270个事件后开展的(点击查看)。在意向性治疗(ITT)群体中,与曲妥珠单抗+化疗组相比,margetuximab+化疗组中位OS延长了1.8个月(21.6个月 vs 19.8个月,HR=0.885;95%CI:0.693-1.130,p=0.326)。该研究的一项预先指定的探索性目标是评估CD16A等位基因变异对margetuximab活性的影响,结果显示在携带CD16A 158F等位基因的患者中,与曲妥珠单抗+化疗组相比,margetuximab+化疗组中位OS延长了4.3个月(23.7个月 vs 19.4个月,HR=0.793;95%CI:0.607-1.035,p=0.087)。在CD16A 158V等位基因纯合的约15%患者中,曲妥珠单抗组表现优于margetuximab组。


最终的OS分析预计在2021年下半年进行。研究中,margetuximab+化疗的安全性与曲妥珠单抗+化疗具有可比性。margetuximab组与曲妥珠单抗组相比输注相关反应更为常见(13% vs 3%),大多是1或2级,并与首次给药相关。


人表皮生长因子受体2(HER2)是一种存在于某些癌细胞表面的蛋白质,能促进肿瘤生长,并与侵袭性疾病和预后不良有关。大约15-20%的乳腺癌病例是HER2阳性。以HER2为靶点的单克隆抗体(mAb)大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后,目前已成为早期和晚期乳腺癌的标准治疗方法。然而,对于接受这些药物治疗病情进展的转移性乳腺癌患者而言,目前还没有批准的HER2靶向疗法。对于复发性或难治性患者,推荐使用持续的HER2阻断,但在三线和超出三线治疗之外还没有批准的治疗方法,在使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ado-trastuzumab memtansine(T-DM1)疾病进展后也没有制定标准护理。


除了探索margetuximab在乳腺癌中的潜力之外,MacroGenics公司也正在与默沙东合作,将margetuximab与PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda联合用药,通过同时调动先天免疫和适应性免疫治疗HER2阳性胃食管癌患者。


今年7月,双方公布了margetuximab+Keytruda治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌(GEA)II期研究(CP-MGAH22-0,NCT02689284)结果,数据显示,中位随访19.9个月:(1)在整个人群中,客观缓解率(ORR)为18%、疾病控制率(DCR)为53%、中位无进展生存期(PFS)为2.7个月、中位总生存期(OS)为12.5个月;(2)在HER2高表达(HER2 IHC3阳性)和PD-L1阳性的双阳性亚组患者中,ORR为44%、DCR为72%、PFS中位数为4.8个月、OS中位数为20.5个月;(3)在HER2扩增(HER2amp)阳性/HER2 IHC3阳性/PD-L1阳性的三阳性亚组患者中,ORR为60%、DCR为80%。


与先前关于margetuximab在其他肿瘤类型中的研究一致,该研究中对治疗的GEA患者样本进行的相关分析显示抗HER2特异性T细胞免疫增强,提示先天性和适应性免疫反应的参与潜力。


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