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系统性肥大细胞增多症(SM)新药!强效KIT抑制剂Ayvakit美国申请新适应症,基石药业在中国开发

发表时间:2020-12-23 12:51

-基石药业(CStone)合作伙伴Blueprint Medicines是一家专注于基因定义的癌症癌症、罕见疾病和癌症免疫治疗的精准医疗公司。近日,该公司宣布,已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了靶向抗癌药Ayvakit(avapritinib)的补充新药申请(sNDA),用于治疗晚期系统性肥大细胞增多症(SM)成人患者。Ayvakit是D816V突变KIT(SM的主要驱动因素)的强效选择性抑制剂,目前正开发用于治疗晚期和非晚期SM。


Blueprint已要求对sNDA进行优先审查,如果获准,其审查周期预计将缩短至6个月。FDA有60天的备案审查期,以确定sNDA是否完整且可接受备案。此前,FDA已授予Ayvakit治疗晚期SM的突破性药物资格(BTD),包括:侵袭性SM(ASM)、伴有相关血液肿瘤的SM(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等亚型。


Blueprint研发总裁Fouad Namouni医学博士表示:“今天的申请是朝着我们的目标迈出的重要一步,我们的目标是将Ayvakit带给晚期SM患者,这是一种使人衰弱、危及生命的罕见疾病。我们的申请是基于在SM疾病领域一个前所未有的临床数据集,该数据集显示:接受Ayvakit治疗的患者,获得了很高的总缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)、延长的生存期,并且药物耐受性良好。我们期待在审查期间与美国FDA密切合作,以期推出首个针对SM根本原因的精准疗法。”


SM是一种罕见的、使人衰弱的疾病,几乎所有患者都是由KIT D816V突变引起的。不受控制的肥大细胞增殖和活化可能会导致危及生命的并发症。在晚期SM亚型中,侵袭性SM(ASM)的中位总生存期(OS)约为3.5年,伴有相关血液肿瘤的SM(SM-AHN)的中位OS约为2年,肥大细胞白血病(MCL)的中位OS不到6个月。Ayvakit是一种用于治疗SM的精准疗法,是唯一一种在SM中得到临床验证的高度强效KIT D816V抑制剂。


目前,还没有批准的治疗方法选择性地抑制KIT D816V突变。多激酶抑制剂midostaurin被批准用于治疗晚期SM,根据IWG标准,ORR为28%。ORR定义为完全缓解、部分缓解或临床改善。


今年9月,Blueprint公布了评估Ayvakit治疗晚期SM患者I期EXPLORER和II期PATHFINDER临床试验的阳性顶线结果。与之前报告的EXPLORER试验结果一致,强调了Ayvakit所显示的变革性影响:患者的肥大细胞负担显著降低、显示出高的总缓解率(ORR:75%)和完全缓解率(CR)、总生存期(OS)相对于历史结果显著延长。该研究中,Ayvakit总体耐受性良好,每日一次(QD)200mg的安全性表现出改善。


系统性肥大细胞增多症-SM(图片来源:epainassist.com)


EXPLORER和PIONEER试验数据:


在这2项试验中,85例患者根据改良的IWG-MRT-ECNM标准(IWG标准)进行疗效评估,包括以每天一次(QD)200mg起始剂量治疗的44例患者。顶级结果报告截止日期:EXPLORER试验为2020年5月27日,PHTHFINDER试验为2020年6月23日,中心审查的缓解评估在2020年9月完成。注册终点是基于中心审查的总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。ORR被定义为外周血计数完全或部分恢复(CR/CRh)的完全缓解、部分缓解或临床改善。所有报告的临床反应均得到证实。


在EXPLORER试验中,53例患者可评估缓解,中位随访时间为27.3个月,ORR为76%(95%CI:62%,86%)、36%的患者实现CR/CRh。中位DOR为38.3个月(95%CI:21.7个月,NE)。中位OS不可估计(95%CI:46.9个月,NE)。


PHTHFINDER试验的一项预先指定的中期分析显示,32例患者可评估缓解,中位随访时间为10.4个月,ORR为75%(95%CI:57%,89%)、19%的患者实现CR/CRh。此外,数据显示,随着时间的推移,缓解在继续加深,其速度与EXPLORER试验一致。中位DOR不可估计(95%CI:NE,NE),由于PHTHFINDER试验中患者的入组时间,因此未评估OS。PHTHFINDER试验的顶线结果基于一项预先计划的分析,旨在评估Ayvakit与之前报道的根据IWG标准确定的多激酶抑制剂midostaurin的ORR(28%)的优越性。中期分析达到了主要终点(p=0.0000000016)。


来自200mg QD剂量组的汇总疗效分析中,有44例患者可进行疗效评估,中位随访时间为10.4个月,在该组中,ORR为68%,18%的患者实现CR/CRh。


安全数据与先前报告的结果一致,没有观察到新的信号。Ayvakit总体耐受性良好,大多数不良事件(AE)报告为1级或2级。在EXPLORER和PHTHFINDER试验中,Ayvakit显示,与所有剂量相比,在起始剂量200mg QD时,耐受性有所改善。在这2项试验中,8.1%的患者因治疗相关的不良事件(TRAE)而停止使用Ayvakit。


先前报道的EXPLORER试验结果显示,预先存在的严重血小板减少症(根据Blueprint Medicines的估计,在约10%-15%的晚期SM患者中发生)以及起始剂量300mg QD或更高是颅内出血(ICB)的危险因素。基于这些数据,Blueprint Medicines在EXPLORER和PATHFINDER试验中实施了治疗管理指南,包括先前存在的严重血小板减少症的排除标准、常规血小板监测和紧急严重血小板减少症的剂量中断指南。在76例未没有预先存在严重血小板减少症的EXPLORER和PATHFINDER试验患者中,2例患者(2.6%)发生了ICB事件。2起不良事件均为1级,无症状。这些安全性数据验证了治疗管理指南的临床影响。


Ayvakit的活性药物成分为avapritinib,可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂,旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用,包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。


与已批准的多激酶抑制剂相比,avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外,avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT,这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明,avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V,并具有最小的脱靶活性。


Ayvakit于2020年1月获得美国FDA批准,用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)基因18号外显子突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除性或转移性GIST成人患者。值得一提的是,Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法,也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。


基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议,获得了包括Ayvakit在内的三款候选药物在大中华区的开发与商业化权利。今年3月,基石药业宣布在中国台湾提交avapritinib新药上市申请。今年4月,基石药业宣布,国家药品监督管理局(NMPA)受理avapritinib新药上市申请,涵盖2个适应症,分别为:(1)用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可手术切除或转移性GIST成人患者;(2)四线不可手术切除或转移性GIST成人患者。这是基石药业首个获NMPA受理的新药上市申请,标志着公司向商业化转型迈出重要一步


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